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本文介绍的研究来自新加坡国立大学生物催化与绿色化学实验室，是博士生Willy Wei Li See在实验室负责人Zhi Li (李智)副教授的指导下，于博士研究期间完成，并将成果文章发表在ACS Catalysis（Willy W.L.See and Zhi Li, ACS Catal. 2023, 13, 13215-13224）。这项研究后续将由新国大广州创新研究院奖学金得主新博士生 Li Li (李丽) 继续进行。
研究背景
2-联芳基丙酸组成了许多广泛使用的非甾体抗炎药物（NSAID）的结构，如酮洛芬、氟比洛芬和非比酸。这些药物的对映选择性合成非常重要：S对映异构体通常具有抗炎特性，一些R对映异构体是治疗阿尔茨海默症的潜在药物。这些含酸分子的常规化学合成涉及剧毒的氰化物或羰基化，而且动力学分离最大产率限制在50%。它们从烯烃直接化学不对称合成也存在对映选择性或区域选择性差的阻碍。因此，我们开发了通过生物催化实现非甾体抗炎药和其他2-联芳基丙酸的绿色高效合成途径。
研究内容
Figure 1 a-c
我们通过开发化学酶法（图1a），将简单底物复杂不对称功能化，实现了NSAID 药物和其他2-联芳基丙酸的绿色高效合成。该概念包括整合多步生物级联反应以引入功能和对映选择性，以及配合强大的化学催化途径提升产物多样性。在温和的条件下通过结合对映体生物催化级联反应与 Pd催化的交叉偶联反应，将芳基烯烃合成2-联芳基丙酸的S和R对映体（图1b）。该反应还可以应用于生成NSAID药物S-酮洛芬和S-氟比洛芬（图1c），以及各种有用的手性及非手性联芳基酸（图2）。
Figure 2
将多步生物级联反应与化学催化相结合，使新的合成途径能够产生结构多样的手性产物。仅靠任何一种类型的催化都无法实现这样的合成：生物级联反应产生多种产物的底物范围有限，而缺乏用于复杂不对称官能团化的化学对应物。这种合成也是无法通过化学酶序列的化学酶促反应实现的：虽然底物的化学衍生化很容易，但后来的生物级联反应会受到底物特异性的限制。
重要发现
我们提出了一种“多酶级联化学催化”概念，用于将简单的底物不对称转化为具有结构多样性的复杂手性化学物质。它集成了生物催化级联反应，以引入复杂性和手性官能团，并通过化学多样化来扩展产物范围，从而实现仅通过生物催化或化学催化或化学酶法无法实现的有用且具有挑战性的合成。
通过对映体互补环氧化-异构化-氧化生物催化级联反应并与 Pd 催化交叉偶联相结合，我们从容易获得的溴芳基烯中成功证实了这一概念，获得了包含许多广泛使用的 NSAID 药物的2-联芳基丙酸的对映体的合成。这是第一项将多步对映选择性生物催化级联反应与化学酶催化相结合，用于复杂不对称合成的研究。酶化学反应成功产生了12个结构不同的2-联芳基丙酸实例，ee为 94-97%，转化率高达99%，以及NSAID 药物S-氟比洛芬，转化率为 91%ee，转化率为91%。此外，将生物催化级联反应与 Pd 催化的氰化和芳基加成相结合，以93% ee 和77% 的收率将 3-溴苯基烯转化为 NSAID 药物S-酮洛芬。总体而言，该方法提供了从简单底物直接、绿色和高效合成手性 2-联芳基脂肪酸的方法。
酶化学策略还可以用于将容易获得的3-溴和4-溴苯乙烯官能化为 12 种结构不同的联芳酸，包括NSAID 药物felbinac，在大多数情况下可实现高于90% 的产量。该方法易于应用，也比传统的基于有毒氰化物的酸合成更环保。
我们提出的概念利用了生物催化和化学催化两全其美的优势，结合了对映选择性生物催化级联反应和稳健的化学催化作用。它可能适用于从简单底物中具有不同结构的不同类型的手性分子的一般不对称合成，并且可以促进该方向的新发展，以创造其他创新和实用的合成路线。
实验室介绍
李 智
新加坡国立大学化学与生物分子工程系
新加坡国立大学化学与生物分子工程系的李智副教授是生物催化与绿色化学实验室的负责人。李教授课题组的研究重点是先进生物催化技术在化学品和药品的绿色和可持续制造中的应用、生物基燃料和化学品的生产，以及功能性和智能材料的开发。
实验室网站：https://cheed.nus.edu.sg/stf/chelz/people.html
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